Né Otis Ray Redding Jr. le 9 septembre 1941 à Dawson, Géorgie, il grandit à Macon, où il développe rapidement un amour pour la musique, en particulier le gospel et le rhythm and blues. Issu d'une famille modeste, il commence à chanter dans la chorale de l'église baptiste avant de se tourner vers la musique profane. Ses premières influences incluent Little Richard, un autre natif de Macon, dont il prendra le volant et qu'il accompagnera au début de sa carrière.

Au début des années 1960, il se fait connaître localement en tant que membre du groupe de Johnny Jenkins, The Pinetoppers. Son rôle initial est celui de chauffeur et de soutien vocal. Cependant, lors d'une session d'enregistrement à Memphis, Tennessee, en 1962, il se voit accorder quelques minutes pour enregistrer deux chansons à la fin de la session de Jenkins. C'est là qu'il enregistre la ballade poignante "These Arms of Mine", qui impressionne le co-propriétaire de Stax Records, Jim Stewart, et lui ouvre les portes d'une carrière solo.

Son style est immédiatement reconnaissable, caractérisé par une voix rocailleuse, puissante et pleine d'émotion, capable de passer de la vulnérabilité la plus douce à une intensité déchirante. Il apporte une nouvelle dimension au genre soul, mêlant la ferveur du gospel à l'énergie brute du rock 'n' roll et à la mélancolie du blues. Il devient rapidement la tête d'affiche du label Stax, qui deviendra un foyer majeur de la musique soul sudiste.

Le succès grandit rapidement avec des titres emblématiques tels que "Mr. Pitiful", "I've Been Loving You Too Long (To Stop Now)", et "Respect", qu'Aretha Franklin transformera plus tard en un hymne féministe mondial. Ses performances scéniques sont légendaires, dégageant une énergie et une sincérité captivantes qui transcendent les barrières raciales et culturelles. Il est l'un des rares artistes noirs américains de son époque à connaître un succès important auprès d'un public blanc.

L'année 1967 marque un sommet dans sa carrière. Après avoir triomphé à travers les États-Unis, il part en tournée en Europe et se produit au prestigieux Festival Pop de Monterey en Californie. Sa performance devant un public majoritairement blanc de hippies est un moment historique, consolidant son statut de superstar internationale. Le magazine Melody Maker le proclame même "le meilleur chanteur du monde".

Au faîte de sa gloire et à seulement 26 ans, sa vie est tragiquement interrompue. Le 10 décembre 1967, l'avion bimoteur qu'il pilote s'écrase dans le lac Monona, près de Madison, Wisconsin, emportant Redding et quatre membres de son groupe de soutien, The Bar-Kays. Il est décédé trois jours seulement après avoir enregistré ce qui allait devenir son plus grand succès, et l'une de ses chansons les plus célèbres, une ballade mélancolique co-écrite avec Steve Cropper.

La chanson, "(Sittin' On) The Dock of the Bay", est publiée à titre posthume et atteint la première place des classements, à la fois pop et R&B, aux États-Unis, devenant le premier single posthume à réaliser cet exploit. Ce titre lui vaut également deux Grammy Awards. Sa mort prématurée est considérée comme l'une des plus grandes pertes de l'histoire de la musique populaire, coupant court à une carrière qui aurait sans doute continué à influencer des générations d'artistes.

Il est inhumé dans sa ville d'adoption. Son lieu d'inhumation est le Big O Ranch, sa propriété située à Round Oak, près de Macon, Géorgie. Il repose sur le terrain de son ranch, devenu un lieu de pèlerinage pour ses admirateurs.